Denosumab

La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), aprobó en la Argentina una novedosa droga para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.

Denosumab, tiene un mecanismo de acción diferente a otros tratamientos disponibles para la osteoporosis. Es la primera y única terapia aprobada que actúa específicamente sobre el RANK Ligando (RANK-L) un regulador esencial de los osteoclastos. Al evitar la interacción RANKL / RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos; de este modo, disminuye la resorción ósea y aumenta la masa y fuerza ósea tanto en el hueso cortical como el trabecular.  Denosumab, como puede inferirse del sufijo –mab (monoclonal antibody), es un anticuerpo monoclonal humano (no quimérico) del isotipo IgG2. Se trata de un anticuerpo específico del RANKL (Receptor Activator Nuclear Factor ҡ Ligand). RANKL constituye, pues, el antígeno del denosumab.

Su vida plasmática media es prolongada: 32 días, tomando como punto de partida la CMÁX (la vida plasmática media es función de la dosis en los modelos cinéticos no-lineales). Su prolongada vida plasmática media, unida a una inhibición sostenida  de la osteoclastogénesis, permite la administración semestral de una dosis de 60 mg, inyectada por vía subcutánea.
El aclaramiento se lleva a cabo en por el sistema mononuclear fagocitario (antes denominado: sistema retículoendotelial).

Una diferencia importante entre denosumab y los bisfosfonatos es que éstos se integran en la matriz ósea, mientras denosumab no se incorpora en la estructura de hidroxiapatita. Por consiguiente, el efecto de denosumab es reversible cuando el tratamiento se interrumpe.

La autorización para la comercialización de Denosumab se ha basado en tres ensayos clínicos pivotales, comparativos directos de fase III en los que se evaluó la eficacia de Denosumab.

• Estudio FREEDOM

Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361: 756-765.
Tipo de estudio: doble ciego y controlado con placebo
Objetivos: parámetro de valoración primario, fracturas vertebrales nuevas a los 36 meses en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Los parámetros de valoración secundarios incluyeron el tiempo hasta la primera fractura no vertebral y fractura de cadera.

Población: mujeres entre los 60 y 90 años de edad, con un puntaje T menor a - 2,5 (pero no menor a - 4,0) en la columna lumbar o cadera total. Se excluyeron del estudio a las mujeres con cualquier fractura vertebral severa o más de dos fracturas moderadas, o a quienes padecían cualquier patología que alterara el metabolismo óseo. Los sujetos en la rama activa (n = 3902) recibieron denosumab 60 mg en una inyección subcutánea cada 6 meses; los sujetos en la rama de placebo (n = 3906) recibieron una inyección SC de placebo cada 6 meses. Todas las pacientes recibieron suplementación diaria de calcio (≥ 1 g) y vitamina D (≥ 400 UI).

Resultados: La media de edad fue de 72,3 años en ambas ramas de tratamiento y la media basal de puntajes T en la columna lumbar, cadera total y cuello femoral fue equivalente entre ambos grupos (el puntaje T medio en columna lumbar fue de - 2,8). Se observaron fracturas vertebrales prevalentes en 23,4% y 23,8% de los sujetos en los grupos de placebo y denosumab, respectivamente. En la rama de denosumab, el 84% de los sujetos finalizó el estudio, mientras que en la rama de placebo finalizó un 82% de las pacientes.

• Reducción del riesgo de fractura: El tratamiento con denosumab durante 3 años redujo en forma significativa la incidencia de fracturas vertebrales radiográficas nuevas a los 3 años, 7,2% en el grupo de placebo contra 2,3% en el grupo de denosumab, que representa una reducción del riesgo relativo de un 68% (P < 0,001). La reducción relativa del riesgo fue del 61% en el primer año  (P < 0,001), del 78% en el segundo año (P < 0,001) y del 65% en el  tercer año (P < 0,001) del estudio, lo que demostró una eficacia sostenida del tratamiento. También se observó una disminución del riesgo relativo de fractura de cadera en un 40% (incidencia acumulativa del 1,2% en el grupo de placebo contra 0,7% en el grupo de denosumab; P = 0,04) y una reducción del 20% del riesgo relativo y del 1,5% del riesgo absoluto en fracturas no vertebrales (incidencia acumulativa del 8,0% en el grupo de placebo contra 6,5% en el grupo de denosumab; P = 0,01).
  
  
• Marcadores de recambio óseo (MRO): un subestudio (n = 160). En relación al placebo, el sCTx - 1 se redujo en un 86% un mes después de iniciar el tratamiento, 72%   a los 3 años.  Los niveles séricos de P1NP disminuyeron de forma más gradual que sCTx-1, con una reducción del 18% relativa al placebo en el mes 1, del 50% en el mes 6 y del 76% en el mes 36.
  
  
• Densidad mineral ósea: denosumab aumentó de forma significativa la DMO, en columna lumbar en un 9,2% y en cadera total en un 6,0%, comparado con placebo (P < 0,001).
  
  
• Seguridad y tolerabilidad: No hubo diferencias significativas entre las ramas de tratamiento en la incidencia total de eventos adversos (EA), ocurrencia de EA serios (EAS) o discontinuación del tratamiento como consecuencia de EA. No se observaron diferencias significativas en la incidencia total de cáncer, eventos cardiovasculares o infecciones. En el grupo de denosumab se observó eczema con mayor frecuencia (3,0%) que en el grupo de placebo (1,7%) (P < 0.001). Las caídas no asociadas con fractura se produjeron en un 4,5% de los sujetos tratados con denosumab y en un 5,7% del grupo de placebo (P = 0,02). Se registró flatulencia en 2,2% con denosumab contra 1,4% del grupo de placebo (P = 0,008). La incidencia global de eventos adversos por celulitis no fue significativamente diferente entre el tratamiento con denosumab (1,2%) y con placebo (0,9%), pero en un 0,3% de las pacientes que recibieron denosumab hubo eventos adversos serios de celulitis, contra menos de 0,1% en las que recibieron placebo (P = 0,002).

• Estudio DECIDE

Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res. 2009; 24: 153-161. Estudio DECIDE
Tipo de estudio: aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, con control activo y de grupos paralelos, en 86 centros en Europa Occidental, América del Norte y del Sur y Australia.

Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con denosumab contra alendronato durante 12 meses en mujeres posmenopáusicas con baja masa ósea. El parámetro de valoración primario fue el cambio del porcentaje a partir del valor basal en la DMO de la cadera total a los 12 meses (no inferioridad comparada con alendronato). Como  parámetros de evaluación  secundarios  se realizó el mismo análisis en columna lumbar, cuello femoral, trocánter y 1/3 del radio. Se evaluó también la superioridad preespecificada en el cambio de porcentaje de la DMO a los 12 meses para la cadera total y 1/3 del radio, y sitios adicionales cuando se alcanzó la hipótesis de no inferioridad. También se midieron MRO.

Población y diseño: mujeres posmenopáusicas con un puntaje T menor a - 2,0 en la cadera total o columna lumbar. Criterios de exclusión: uso  de bifosfonatos intravenosos con anterioridad o enfermedad activa que afectara el metabolismo óseo. Las mujeres con insuficiencia renal o contraindicaciones para recibir tratamiento con alendronato. La media de edad, distribución étnica, región geográfica, media de años desde la menopausia, media de los puntajes T basales de DMO y media de los valores basales de MRO y vitamina D fueron comparables en las 2 poblaciones del estudio. Una porción similar de sujetos en cada grupo de tratamiento informó que había utilizado previamente medicaciones para osteoporosis (23% en el grupo de denosumab; 24% en el grupo de alendronato).
Un grupo de pacientes recibió denosumab (60 mg) en una inyección SC cada 6 meses y un comprimido oral de placebo una vez por semana. El segundo grupo de tratamiento recibió una inyección SC cada 6 meses de placebo y alendronato (70 mg) una vez por semana por vía oral. Se indicó a todos los sujetos la ingesta diaria suplementaria de calcio (≥ 500 mg) y vitamina D (≥ 400 UI).

Resultados: Después de 12 meses, el cambio medio de porcentaje desde el valor basal en la DMO en la cadera total fue de 3,5% para los sujetos tratados con denosumab y del 2,6% para los tratados con alendronato (P < 0,0001). La prueba de superioridad preespecificada mostró aumentos significativamente mayores en la DMO en la cadera total en las pacientes tratadas con denosumab, comparado con alendronato.
Además, el tratamiento con denosumab incrementó significativamente la DMO a los 12 meses, comparado con alendronato en cuello femoral, trocánter y 1/3 del radio (P < 0,05 en todos los sitios).

Marcadores de recambio óseo: En el grupo denosumab, la mediana de los niveles de sCTx - 1 disminuyó rápidamente en el mes 1; mayor que el alcanzado con alendronato (- 89% contra - 61%; P <0,0001).
La reducción de sCTx - 1 a partir del valor basal se mantuvo mucho mayor con  denosumab que con alendronato en los meses 3 (- 89% contra - 66%; P < 0,0001), 6 (- 77% contra - 73%; P = 0,0001) y 9 (- 89% contra - 76%; P < 0,0001). En el mes 6, el final del intervalo de dosificación para denosumab, la mediana de reducción de sCTx - 1 alcanzó la del grupo de alendronato (- 77% contra - 73%, respectivamente), (P = 0,0001). En el mes 12, la mediana de disminución de sCTx - 1 fue similar entre las pacientes que recibieron denosumab y alendronato (- 74% y - 76%, respectivamente; P = 0,52).

Perfil de seguridad: Fue similar para ambos tratamientos. La incidencia total de EA (denosumab: 80,9%; alendronato: 82,3%; P = 0,60) y de EAS (denosumab: 5,7%; alendronato: 6,3; P = 0,71).

• Estudio STAND

Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy. J Bone Miner Res. 2010; 25: 72-81.
Tipo de estudio: aleatorizado, doble ciego, de doble simulación y de grupos paralelos de 1 año de duración.
Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de pacientes que hicieron la transición desde alendronato a denosumab contra tratamiento continuo con alendronato. El parámetro de valoración primaria fue el cambio del porcentaje de la DMO a partir del valor basal en la cadera total a los 12 meses. Los parámetros secundarios fueron el cambio del porcentaje de la DMO a partir del valor basal en la columna lumbar, cuello femoral y 1/3 del radio en el mes 12, y el cambio en el porcentaje de los MRO a partir del valor basal, en el mes 12.

Población y diseño: 504 mujeres con pérdida de masa ósea posmenopáusica que habían recibido tratamiento con alendronato durante al menos 6 meses. Incluyó mujeres posmenopáusicas a partir de los 55 años de edad con un puntaje T en la DMO ≤ - 2,0 y ≥ - 4,0 en la columna lumbar o cadera total. Antes de la aleatorización, todos los sujetos recibieron 70 mg de alendronato a rótulo abierto una vez por semana durante 1 mes. Luego fueron asignados aleatoriamente para recibir 70 mg de alendronato oral una vez por semana más una inyección de placebo cada 6 meses o 60 mg de denosumab en una inyección SC cada 6 meses más placebo oral una vez por semana. Todos los sujetos recibieron suplementación diaria de calcio (1 g) y vitamina D (≥ 400 UI).

Resultados: Las características basales, fue similar entre los grupos de tratamiento. De las 504 mujeres enroladas, 481 (95,4%) finalizaron el estudio. Cada grupo tuvo una tasa de cumplimiento del 94% (recibieron ambas inyecciones y al menos 80% de los comprimidos semanales). En el ingreso al estudio, las pacientes habían sido tratadas anteriormente con alendronato por una mediana de tiempo de 36 meses (rango: 6 - 192 meses).

• Densidad mineral ósea: la transición de alendronato a denosumab resultó en un incremento mayor de la DMO en todos los sitios medidos, comparado con alendronato continuo. Después de 12 meses de tratamiento con denosumab, el aumento de la DMO en la cadera total fue superior al del alendronato continuo en las pruebas de no inferioridad seguidas de las pruebas de superioridad [aumento de 1,90% contra 1,05% (P < 0,0001)]. También se observó aumento en la DMO en columna lumbar, cuello femoral y 1/3 del radio (P ≤ 0,0121 en todos los sitios). Marcadores de recambio óseo: El tratamiento con denosumab redujo significativamente los niveles de sCTx-1, comparado con alendronato después de 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento (P < 0,0001). La reducción de P1NP con denosumab fue mayor que con alendronato comenzando el mes 1, con una reducción máxima en el mes 3 y continuó hasta el mes 12 (P < 0,0001).
  
• Perfil de seguridad: Las incidencias de EA (denosumab: 78%; alendronato: 79%; P = 0,83) y EAS (denosumab: 5,9%; alendronato: 6,4%; P = 0,85) fueron similares entre los sujetos que hicieron la transición de alendronato a denosumab y para aquellos que continuaron con alendronato. Al igual que con otros estudios, no se detectaron anticuerpos neutralizantes de denosumab.